流化床干燥设备的URS与设备的改进

    在固体制剂的生产工艺中，一步制粒和流化床干燥设备是经常被选用的设备，流化床干燥设备也从卧式振动流化床干燥机发展到多用途的一步制粒机，随着材料加工、智能化控制等新兴技术的运用，流化床干燥设备在传统国产设备领域也面临着新的机遇与挑战。

    作为制药企业用户，在新建项目或车间改造时，首先考虑的是根据生产工艺与产能需要，确定设备的选型和配置要求，对设备的重要组成部分、可选项、必需配置作出要求和说明，这有利于用户以^小的投资获得性价比^大的设备。流化床干燥设备的URS（客户需求）已成为选择供应商使用的技术文件，设备供应商需要满足文件中提出的配置信息和条件，同时URS也对设备制造商提出了技术改进的要求。

    目前，国内GMP对设备的DQ要求非常松懈，而设备需求是DQ的一部分，我们所了解的预确认仅仅是对设备选型、材质、产能作大致的描述，没有设备的详细配置要求，这也是导致国产设备包括流化床干燥设备制造、控制系统、加工精度迟迟不能进步的一个主要原因。作为流化床干燥设备的用户，我们在进行国产设备与进口设备比较的时候，也欣喜地发现国内一些设备制造商已开始尝试从详细的设备客户需求开始，逐步接受美国FDA、欧盟、WHO所要求的URS模式，根据不同的产品，量身定做设备，这也是中国药机发展的必由之路。

    湿法制粒的生产工艺采用高速旋转湿法制粒机与流化床干燥设备组合成制粒联动线，目前在国内许多制药企业已经得到广泛运用。根据国内设备选用的原则：节能与环保。我们在设备选型时必须对设备提出一系列要求，包括与供应商进行技术可行性探讨。在此，我们以美国FDA要求的流化床URS条款标准为参照来探讨几个话题。

1. 流化床干燥设备的节能

    流化床干燥的基本原理就是通过加热的空气将湿颗粒吹至沸腾呈对流状态，热空气将蒸发的水分或有机溶媒带走，实现对湿颗粒的干燥，这就涉及到空气的处理问题。

    目前国内许多制造商对空气处理单元的配置为：初效过滤器—电加热（或蒸汽加热）—风机—中效过滤器—流化床干燥机，就这样简单。显然，这与用户的需求有极大的关系，用户提出的要求低，则制造商的配置也低，这里我们仅以GEA的制粒联动线中的流化床为例，来谈谈配置与节能的关系。空气处理单元的配置和参数要求：

（1）进风温湿度可调节至工艺要求的参数范围，t为80℃、RH为20%；

（2）冷冻水降温除湿，盘管采用铜管、铝肋片式，冷冻水采用工艺冷冻水系统的冷冻水，温度7～12℃；

（3）加热器热源为工业蒸汽，应注明压力、温度耗量要求；

（4）过滤器采用（G4+F8+H13）三级过滤，H13需进行PAO检漏测试、验证，说明检测、更换的时间；

（5）箱体要求：中高效后内壁为不锈钢板，中高效前为镀锌钢板，壁板具有保温防冷却功能；

（6）冷水、蒸汽的进出采用PLC电动阀或气动阀门根据设定的温湿度自动控制；

（7）G4、F8、H13有压差显示装置，并在PLC具有压差报警功能（压差不在PLC上显示）；

（8）过滤器更换拆卸方便；

（9）配置表冷器排水存水弯，积水盘材质为304不锈钢，无漏水，排水顺畅，集水盘无积水；

（10）出风口配置电动调节阀门，开度可通过PLC控制。

    这是我们对空气处理单元（AHU）配置提出的要求,相信国内许多的制造商完全可以满足这些要求，如果国产设备按照此要求进行制造，必定降低药品生产的质量风险，再辅之详细的验证文件，就会进一步提高设备的技术含量。

    在满足GMP要求的同时，我们还应充分考虑到节能，这里的耗能涉及到化霜预热功能段、冷水除湿、加热段、流化床筒体内负压保持。根据URS，如果不需要化霜预热段，可以取消该功能段的设置，否则既增加了投资，又增加了进风阻力，增加了能耗。冷水除湿段与蒸汽加热器采用PLC电磁阀自动控制，设定出风温湿度，常规的流化床干燥参数d为11g/m3、t为80℃，流化床的进风量与排风量的关系可以通过PLC对筒内负压和自动调节进风阀和排风阀加以设定。根据FDA的要求，空调处理单元的三级过滤器非常关键，国产设备之所以存在较大的风险主要原因就在于过滤器问题，过滤器的选型很重要，必须明确说明过滤器的规格型号，G4、F8、H13必须符合国际通用标准，不能图价格便宜随便采用无纺棉制作，否则会存在较大的质量风险，当然标准的过滤器会增加空气流动的阻力，但是我们的前提是首先要满足质量要求。

    流化床运行时，内部的颗粒运动的轨迹与空气热交换也有着密切的联系，目前通常是底部的空气吹上来，使颗粒呈对流状，颗粒在空中停留的时间就是颗粒内水分蒸发的时间，GEA制造的流化床干燥设备底部采用鱼鳞状出风口，使得颗粒在筒内呈螺旋状升高，有效地增加了流线的长度和与空气热交换的时间，充分利用了能源。

2. 流化床干燥设备的发展趋势

    流化床干燥设备从具体结构组成来看，可以分为筒体部分、AHU部分、电气控制部分。目前，国内大多数制造商基本上都可以进行全部的生产组装，从技术角度上来讲是广而不精，不锈钢加工也能生产，空气处理单元也能组装，电气控制两个电工就能解决问题，工作效率高，装配速度快，成本低，大多仿制别人的设备，形似而神不似，这是目前国内许多制造商的现状，缺少新产品研发投入。

    许多国外先进的设备供应商的做法值得我们学习，他们将设备分成几个部分，进行分工合作，流化床干燥设备不锈钢制作就单纯加工筒体兼组装，AHU由专业的空调厂商供应，电气自控由专业的人员来做，相互之间做好技术协调工作，做到专而精，设备的技术档次就会提高，这需要我们有良好的协作精神和认真的工作态度，在提高产品质量的同时，设备附加值也会有明显的提高。

    作为制药企业用户，我们会根据GMP要求对流化床每个具体的部件提出详尽的要求，确保将产品质量风险降到^低，GMP追求工艺生产过程的重复性和可追溯性，这就更加要求我们对生产设备的每一步调节、参数设定的具体化与明确化，要求流化床干燥设备各部分的制造规范化，严格执行设计方案、DQ、DS。供应商制造一套先进的流化床干燥设备，与客户进行长期的技术探讨非常重要，客户提出的需求越高，生产出的设备就越先进。目前，国内许多的制药企业已经逐步向FDA要求靠拢，购置设备时要求设备供应商提供一系列的文件资料，而这恰恰是国内供应商的软肋。以流化床干燥设备为例，需要提供：

（1）机械设计部分：工艺流程设计，安装设计，记号清单，组成清单，备品备件清单。

（2）电气设计：软件，配电图表，SDS，功能图表，功能说明，配电柜清单。

（3）设备文件：操作手册，维护和检查列表，检查记录表，触摸屏操作说明，客户培训。

（4）技术资料文件与备件资料。

（5）质量控制文件：校准证书，留样，钝化清洗，焊接气体证书。

（6）制造：焊工的培训、指导和指令，拍片、钝化清洗的培训。

（7）质量管理：焊接质量记录、留样，焊缝编号图，焊接轨道输出，CD光盘。

（8）验证文件：质量和项目计划，FAT方案，单元测试检查，SAT文件。

    针对以上的软件要求，各个制造商的理解可能不一致，但站在用户的角度来说，能够提供这些全面的资料，正是制药企业GMP所需要的。

3. 流化床干燥设备工艺的重复性和可追溯性

    在实际生产中，操作人员对每次生产的设备工艺参数都要重新进行设定和修改，不能保证同样的产品采用同样的设备工艺参数进行生产，也就谈不上追溯性。根据GMP要求，设备要求能够储存一定量的生产工艺参数，确保生产的重复性和可追溯性。各个用户根据品种的多少来设定，流化床干燥设备一般要求能够存储50种生产工艺，而目前国产设备大多不能做到这一点。举个简单的例子，喷雾系统更换一个同样规格的喷头，在同样的压力下，用同样的黏合剂，喷出的效果是不一样的，制粒的时间、干燥的时间都要重新设定，这是因为喷头在精加工时，不同的人与机床所生产出的喷头是不一样，这就要求我们严格执行喷头的质量标准（包括精度），作为保证工艺重现性的必要条件之一，其加工精度应控制在偏差值为几微米的范围内。这就要求我们具有设备制造的严谨、严格性，按照加工图纸进行严格的部件检查验收，并有足够充分的数据和文件资料支持。

    流化床干燥设备生产工艺的重复性和可追溯性对PLC控制系统、机械执行机构提出了一定的需求。举例如下：

（1）设计安装在带锁的不锈钢箱子里面。

（2）用西门子品牌PLC（S7—300）来控制制粒、干燥过程。

（3）具有自动和手动进行制粒、干燥、出料等功能。

（4）能够控制和操作以下内容：

     进风、排风量，控制筒内压力； 
     控制进风温度、湿度； 
     控制进水、蒸汽阀门； 
     控制出料； 
     制粒时控制蠕动泵的运行； 
     控制进料量； 
     控制在线清洗。 
（5）在进风、流化腔、排风配置温度探头，并在PLC显示。

（6）具有足够的内存，能够储存50种生产工艺。

（7）提供警报系统。

（8）具备以下几个联动控制：

     过滤袋破损停机联动； 
     制粒浆液低温蠕动泵停机联动； 
     干燥时进料阀与风机联动； 
     快关阀与风机联动； 
     压缩空气低压报警联动； 
     在线清洗时低水压报警联动； 
     AHU表冷器、加热器出风温度、湿度报警。 
（9）PLC可以不断更新。

（10）PLC具有现场打印参数、数据保存、可进行数据、与数据PC连接功能。

（11）PLC预留20%的内存，便于程序升级。

    这只是列举的部分要求，不同的用户具有不同的配置需求，但是要实现工艺参数的重复性，对PLC的基本要求是一致的。

4. 流化床干燥设备的在线清洗（WIP）

    在流化床干燥设备的实际使用中，很多人会将流化床干燥设备的CIP与WIP的概念混淆。WIP是将流化床干燥设备可拆卸部分拆卸后对不可拆卸部分的自动清洗，而CIP是所有部件不用拆卸，完全意义上的全自动在位清洗，这两者的参数均需进行清洁验证。下面我们就CIP和WIP的配置进行分析。

    流化床干燥设备的CIP需要单独配置一套工艺热水系统，专门为高速旋转湿法制粒机和流化床干燥设备服务，热水系统的控制并入流化床的PLC系统，所有参数、设备均要求在PLC进行操控，控制的参数或动作有进水电磁阀、液位控制、蒸汽进汽电磁阀、加热温度、循环泵、水压力等项目，在清洁验证时将工艺参数进行储存，在实际生产时可以直接重复使用即可。CIP在流化床干燥设备中可以根据实际需要，在进风口底座暗敷、筒体中间、过滤器上部、排风管道口设旋转喷淋头，在流化床接管面板上有初洗用水、热水、纯化水几个接口，可以根据设定的程序进行在线清洗，具有水压力不足报警功能。在实际使用中，流化床干燥设备不能做到完全意义上的CIP，因为CIP存在一定的风险，如过滤袋不能有效清洁、过滤袋的干燥、进风口筛网不易清洁等，这些内容均要求进行严格、全面的清洁验证。

    实际上许多用户采用的是WIP清洗。通常作为口服固体制剂车间，包衣机、制粒线、清洗站等共用一套工艺热水系统，这是一套独立的水循环系统，其将热水接到面板上，通过流化床干燥设备的PLC控制热水电磁阀或气动阀，设定清洗时间，WIP的前提是将过滤袋和其他可拆部件拆下来，根据需要使用初洗用水、纯化水、洗涤剂等。